Coezina este un complex proteic esențial pentru segregarea cromozomilor în celulele care se divid. Dovezi recente sugerează că joacă, de asemenea, un rol important în arhitectura genomului 3D, care se pliază ca un origami și reglează procesele celulare esențiale care includ expresia genelor, replicarea ADN și repararea ADN-ului. Mutațiile coezinei au fost identificate în unele tipuri de cancer și în bolile rare denumite coezinopatii. Într-o lucrare publicată în Cell Reports, Chromosome Dynamics Group de la Centrul Național Spaniol de Cercetare a Cancerului (CNIO), condus de Ana Losada, descrie noi funcții ale coezinei în celulele stem embrionare de șoarece care ar putea ajuta la înțelegerea și abordarea cauzelor acestor tulburări.
Coezina are două variante, conținând fie SA1, fie SA2. În timp ce gena care codifică SA2 prezintă rate de mutație ridicate în anumite tipuri de cancer, cum ar fi cancerul vezicii urinare, leucemia mieloidă acută sau sarcomul Ewing, ratele de mutație ale SA1 sunt mult mai mici.
În 2018, un studiu realizat de grupul condus de Losada și echipa condusă de Marc Marti-Renom la Centrul Național de Analiză Genomică-Centrul de Reglare Genomică (CNAG-CRG) a relevat rolurile distincte ale fiecărei variante în celulele epiteliale umane. Acum, cercetătorii de la CNIO au făcut un pas suplimentar pentru a determina ce rol joacă fiecare variantă în arhitectura genomului particular al celulelor stem embrionare, adică celulele pluripotente care pot produce toate tipurile de celule ale organismului adult.
Studiind celulele stem embrionare de șoarece – similar cu celulele stem embrionare umane -, Losada și echipa ei de la CNIO publică în Cell Reports modul în care coezina-SA1 contribuie la diferențierea regiunilor distincte (TAD) în care este organizat genomul, în timp ce coezina-SA2 reglează expresia genelor, care au un rol în păstrarea pluripotenței celulelor stem – pluripotența este proprietatea care permite celulelor stem să genereze toate tipurile de celule care alcătuiesc organismul adult.
„Confirmarea faptului că ceea ce am observat la celulele umane apare și la tipuri de celule diferite, cum ar fi celulele stem embrionare de șoarece, a fost cu adevărat importantă pentru noi”, spune Losada. Mai mult, studiul oferă dovezi pentru un rol nou al coezinei în structura celulelor stem embrionare. „Am arătat pentru prima dată cum contribuie coezina la organizarea 3D a complexului Polycomb”, adaugă ea.
Complexele Polycomb sunt structuri ale genomului 3D care există doar în celulele stem embrionare, ca și cum ar fi o pliere suplimentară în origami-ul genomului său, care lipsește în celulele tisulare diferențiate. Aceste regiuni, caracterizate prin prezența complexelor Polycomb, sunt esențiale pentru a preveni expresia genelor care codifică proteinele cu funcții specifice în dezvoltarea embrionară. Complexele Polycomb sunt implicate în reprimarea genelor, care altfel ar ajuta la inițierea diferențierii celulare. Studiul care urmează să fie publicat în Cell Reports a arătat că, coezina-SA2 este prezentă și în aceste regiuni, unde reține una dintre proteinele din complexul Polycomb. „Când nivelurile de coezină-SA2 din celule scad, scad și nivelurile de proteine Polycomb în domeniile relevante ale cromatinei”, spune Ana Cuadrado, co-autor al studiului. In consecinta, plierea cromozomilor se relaxeaza si expresia genelor specifice tesuturilor nu este redusă în mod corespunzator. Celulele stem nu mai sunt pluripotente si nu pot functiona corect.
În plus, complexele Polycomb din regiunile cromozomiale îndepărtate, chiar și în cromozomi diferiți, interacționează între ele și facilitează astfel reprimarea genelor. În reținerea proteinelor Polycomb, coezina-SA2 promovează astfel de interacțiuni. „Nu ne-am așteptat ca, coezina-SA1 să aibă doar funcția opusă, prevenind aceste contacte”, spune Daniel Giménez, expert în bioinformatică la Chromosome Dynamics Group și primul autor al lucrării de cercetare.
Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege legătura dintre complexele de coezină și Polycomb din celulele diferențiate și contribuția sa probabilă la apariția celulelor canceroase. „Credem că aceste linii de cercetare ne vor ajuta să înțelegem rolul mutațiilor coezinei în dezvoltarea cancerului și a coezinopatiilor, cum ar fi sindromul Cornelia de Lange”, concluzionează Losada.
Acest studiu a fost realizat în colaborare cu grupul lui Marc Marti-Renom de la CNAG-CRG și Unitatea de Bioinformatică CNIO. Acesta a fost finanțat de Ministerul Științei, Inovării și Universităților, Institutului Național de Sănătate Carlos III, FEDER, Comunitatea Madrid, Consiliul European de Cercetare, Orizont 2020 și AGAUR.
Material preluat si tradus de pe www.technologynetworks.com
