Principala cauză a hemofiliei este o mutaţie la nivelul unei gene localizate pe cromozomul X, care are rolul de a stimula producerea factorilor de coagulare a sângelui. Persoanele de sex masculin deţin un cromozom X şi unul Y – deci XY –, în vreme ce persoanele de sex feminin deţin doi cromozomi X – deci XX. Bărbaţii moştenesc cromozomul X de la mame şi cromozomul Y de la taţi, iar femeile moştenesc câte un cromozon X de la fiecare dintre părinţi.

Cromozomul X conţine mai multe gene ce îndeplinesc roluri inportante în creştere şi dezvoltare decât cromozomul Y. Din această cauză, dacă o genă de pe cromozomul X este modificată, bărbaţii nu au o copie normală a aceleiaşi gene pe care să o compenseze, aşa cum au femeile, care compensează prin prezenţa celui de-al doilea cromozom X. Însă asta nu înseamnă că persoanele de sex feminin nu se pot naşte cu hemofilie – deşi se întâmplă rareori, ambii cromozomi pot suferi o mutaţie genetică sau unul dintre ei poate fi inactiv.

O femeie care are un singur cromozom X afectat se numeşte „purtătoare” a hemofiliei şi poate prezenta simptome ale acestei afecţiuni, dar nu este obligatoriu. În schimb, ea poate transmite mai departe copiilor ei cromozomul X afectat. Sunt 50% şanse ca o mamă purtătoare a genei „defecte” să o transmită mai departe copiilor ei, indiferent de sexul acestora. În cazul taţilor cu gena „defectă” pe cromozomul X, riscul de transmitere a acesteia se răsfrânge doar asupra fetelor, care devin astfel „purtătoare”.

Există însă şi cazuri când hemofilia se poate dezvolta pe parcursul vieţii, ca urmare a unei mutaţii genetice spontane sau din cauza unei afecţiuni autoimune, care determină reacţii anormale din partea sistemului imunitar – acesta „fabrică” anticorpi care împiedică producţia de factori de coagulare a sângelui.

Hemofilia dobândită ar putea fi cauzată de: sarcină, cancer, scleroză multiplă, afecţiuni autoimune (diabet, artrita reumatoidă, boala celiacă, boala Addison, boala Crohn etc.).

Hemofilia poate duce la apariţia unor complicaţii precum: hemoragie internă severă, artrită, infecţii şi alte reacţii adverse cauzate de transfuziile de sânge.