Cercetătorii de la Greenwood Genetic Center (GGC) raportează descoperirea unui mecanism care contribuie la fenotipurile tisulare observate în PMM2-CDG, cea mai frecventă dintre tulburările congenitale de glicozilare (CDG).

CDG-urile sunt un grup de peste 130 de tulburări genetice rare cauzate de defecte de glicozilare a lipidelor și proteinelor. Fenotipurile sunt variabile, dar adesea afectează mai multe sisteme ale corpului și implică caracteristici neurologice. Pacienții cu PMM2-CDG prezintă de obicei hipotensiune arterială, întârziere de dezvoltare și dizabilitate intelectuală, întârzieri de creștere, anomalii de mișcare și anomalii ale scheletului.

Dr. Heather Flanagan-Steet de la GGC și echipa sa de colaboratori au descoperit că defectele în procesarea N-caderinei, o proteină care ajută la controlul aderenței celulare, sunt responsabile pentru defectele cranio-faciale și anomaliile de motilitate observate la PMM2-CDG.

„Jumătate din toate proteinele din corpul uman sunt glicozilate, așa că este foarte dificil să sondați mecanic acest grup eterogen de tulburări”, a spus Flanagan-Steet, director de studii funcționale la Centrul Genetic Greenwood. „Găsirea proteinei hipoglicozilate responsabilă pentru acest fenotip CDG este ca și cum am găsi acul în carul de fân, dar noua noastră abordare a acestei tulburări ne-a permis nu numai să identificăm acest vinovat, ci și să testăm intervențiile terapeutice”.

Acolo unde majoritatea studiilor anterioare în CDG au implicat abordarea chimiei analitice de identificare a proteinelor glicozilate, urmată de investigarea acestora pentru o posibilă legătură cu tulburările, Flanagan-Steet a spus că „abordarea de sus în jos”, pe un model de pește zebră, este cea care a accelerat descoperire.

Procesarea N-cadherinei permite ca proprietățile adezive ale celulelor să fluctueze pe parcursul dezvoltării normale. Când acest proces este întrerupt, adesea prin expresia modificată a mai multor proteaze care controlează procesarea N-caderinei, apare fenotipul PMM2-CDG. La pești, asta a însemnat defecte de cartilaj care au dus la anomalii cranio-faciale și motilitate aberantă.

Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că prin inhibarea furin-proconvertazelor, o categorie de proteaze care catalizează procesarea N-caderinei, mai multe fenotipuri celulare și moleculare, inclusiv defectele de cartilaj și cranio-faciale la peștele-zebra, ar putea fi salvate.

„Prin inhibarea furinei, am reușit să îmbunătățim fenotipul cartilajului la peste jumătate dintre peștii studiați, ceea ce sugerează că modificările în activitatea acestor proconvertaze inițiază o cascadă de evenimente care duce la boala scheletică în PMM2-CGG”, a spus Flanagan- Steet. „Acest rezultat interesant sugerează posibile noduri de intervenție terapeutică pentru studii viitoare și, cel mai important, oferă speranță familiilor din întreaga lume care au fost afectate de această boală rară”.

„Acest tip de descoperire reprezintă una dintre următoarele faze importante în cercetarea CDG – dezvăluirea patogenezei evazive a acestor tulburări prin găsirea proteinelor din celulă care sunt afectate de glicozilarea anormală”, a spus Dr. Richard Steet, Directorul GGC Cercetare. „Ne extindem, de asemenea, eforturile de a identifica modificatorii genetici ai CDG-urilor împreună cu colegii noștri de la Centrul Clemson pentru Genetică Umană (CHG). Acest lucru va oferi încă o cale promițătoare pentru terapii”.

Această lucrare este publicată de JCI Insight cu colaboratori de la Universitatea din Georgia, Sanford Children’s Health Research Center, UT Southwestern Medical Center și Medical University of South Carolina.

 

Sursa: Medicalxpress.com