Dr. Daniela Neagu, Medic primar neurolog: Amiloidoza familială cu transtiretină, afecțiune cameleonică, cu puternice urmări medicale și sociale

”Diagnosticul precoce este esențial pentru prognosticul evoluției amiloidozei familiale cu transtiretină, o afecțiune  genetică rară, cameleonică, cu puternice urmări medicale și sociale”, spune Dr. Daniela Neagu, Medic primar neurolog la Spitalul Județean de Urgență ”Sfantul Ioan cel Nou”, Suceava, într-un interviu acordat portalului Bolilerare.ro.

 

Caracteristicile bolii

Potrivit neurologului, boala apare ca urmare a unei mutații punctiforme, la nivelul genei care codifică proteina. Transtiretina (TTR) este un tetramer format dintr-un lanț relativ scurt, de 127 aminoacizi. Alterarea genetică a TTR cauzează destabilizarea tetramerilor în monomeri și formarea depozitelor de amiloid în diverse organe (în principal, în sistemul nervos periferic și cord). Există peste 100 de mutații cunoscute ale genei TTR, transmiterea fiind autosomal dominantă, consecința fiind o mare varietate de fenotipuri ale bolii, de aici rezultând și dificultatea în recunoașterea bolnavilor. În funcție de mutația survenită, pacienții pot avea vârste variabile la debutul bolii (debut precoce sau debut tardiv), fenotipuri diferite de boală (cu afectare predominant cardiacă, neuropată sau fenotip mixt), cu evoluții mai mult sau mai puțin agresive și, deci, cu prognostic variabil.

 

Diagnosticul precoce, marea provocare

Marea provocare a bolii o constituie, după cum a explicat medicul, diagnosticul precoce al afecțiunii, în primul stadiu de boală, atunci când se poate realiza și un management eficient al maladiei: ”Se știe că stabilirea unui  diagnostic de amiloidoză TTR se poate prelungi până la 3-4 ani de la debutul simptomelor, pacientul fiind depistat de multe ori într-un stadiu tardiv, ireversibil, în care și posibilitățile terapeutice sunt mult limitate, de multe ori, ineficiente. Diagnosticul precoce este esențial pentru prognosticul evoluției bolii. Desigur, confirmarea prin testul genetic este esențială și ne conferă încredere și siguranță în diagnosticul nostru”.

 

Nu există boli, ci bolnavi

În al doilea rând, este importantă gestionarea individualizată a problemelor cu care se confruntă acești pacienți, pentru că ”nu există boli, ci bolnavi”: ”Această cameleonică afecțiune nu ridică numai probleme de ordin medical, ci și social, împiedicând pacientul să-și continue parcursul firesc al vieții. Pacienții pot ajunge în stadii invalidante de boală și acest lucru se repercutează și în viața lor de zi cu zi. Pot accesa mai greu serviciile medicale. În stadiile incipiente ale bolii, se deplasau mai ușor la spital pentru controalele periodice. Apogeul a fost atins la începutul pandemiei, când circulația a fost drastic restricționată și Spitalul Județean Suceava, închis și apoi transformat în Spital COVID. M-am preocupat, în mod special, ca acești pacienți să nu întrerupă tratamentul, pentru că, altfel, ne-am fi confruntat cu o evoluție accelerată a bolii. În lunile aprilie și mai 2020, am distribuit medicația prin curier la fiecare pacient acasă, cu toate că ambulatoriul de neurologie era închis publicului. Cu toate acestea, Programul Național de Boli Rare – polineuropatia amiloidă familială cu transtiretină – a funcționat, în toată această perioadă dificilă, în care Spitalul Județean Suceava a fost declarat cel mai mare focar epidemic din țară pentru infecția cu virusul SARS COV- 2. Încet, lucrurile s-au liniștit, activitățile medicale au fost reluate și pacienții ne-au acordat din nou încrederea lor.”

 

În Suceava, “cluster” de 3,2 pacienți la 100.000 locuitori

Prevalența pacienților cu această boală are o mare variabilitate la nivel global, după cum a arătat Dr. Daniela Neagu: ”Se crede că, în lume, există peste 38.000 de pacienți cu amiloidoză familială. În unele țări, incidența bolii este mult mai mare, acestea fiind considerate zone endemice (Portugalia, Suedia, unele zone din Japonia, Cipru, Mallorca). În România, în 2019 incidența era de 1,3 pacienți la un milion de locuitori, dar, în județul Suceava, se înregistra un cluster de 3,2 pacienți la 100.000 locuitori, cei mai mulți dintre aceștia fiind din comuna Todirești sau cu strămoși născuți pe acele meleaguri. În ultimul an, au fost diagnosticați și pacienți din alte localități ale județului și câțiva provenind și din alte județe (Iași, Neamț).

Mutația genetică descoperită la pacienții din județul Suceava este o mutație originală, unică în lume – Glu54Gln. Din nefericire, această mutație determină o formă agresivă de boală, cu debut relativ timpuriu, în decada a patra de viață, cu fenotip mixt (polineuropatie asociată cu cardiopatie) și cu o evoluție rapid progresivă naturală a bolii către forme invalidante de neuropatie, ce imobilizează pacienții, iar decesul survine în decada 4-5 de viață.”

 

Informarea permanentă a medicilor

Neurologul Daniela Neagu a recomandat o informare permanentă a specialiștilor în sănătate despre amiloidoza familială cu TTR, pentru ca aceștia să o aibă în vedere, atunci când fac diagnosticul diferențial al unei polineuropatii senzitivo-motorii de tip axonal, care nu are o altă cauză clară sau a unei cardiomiopatii hipertofice nonobstructive, este esențială pentru depistarea mai multor pacienți care suferă de această boală ereditară. În special, dacă au și un istoric familial sugestiv pentru o boală cu transmitere autosomal dominantă. Acești pacienți au avut cel puțin unul dintre părinți cu o afecțiune similară și care s-au piedut la o vârstă tânără și, desigur, și alte rude.

În al doilea rând, medicul a vorbit despre formarea unor echipe multidisciplinare, din care să facă parte neurologi, cardiologi, gastroenterologi, geneticieni, anatomopatologi, specialiști în medicina nucleară și, nu în ultimul rând, hematologi cu experiență în diagnosticul diferențial al amiloidozelor, acțiune deosebit de benefică în diagnosticarea corectă și în urmărirea evoluției acestor pacienți. Apoi despre screeningul familial sistematic al pacienților deja diagnosticați cu amiloidoza familială TTR, ca fiind un mijloc de diagnosticare precoce a rudelor purtătoare a defectului genetic, care pot fi în perioada asimptomatică, dar care pot fi urmăriți periodic, pentru a surprinde debutul cât mai precoce al bolii.

 

Preocupare recentă în România

În România, o preocupare reală pentru aceasta afecțiune este de maxim 3-4 ani: ”La Suceava, primele informații despre amiloidoză ne-au fost furnizate de domnul profesor Coriu și echipa dumnealui de la Spitalul Fundeni și de la Spitalul Universitar, abia în aprilie 2019, cu ocazia unei conferințe de o zi, numai pe această temă și susținută chiar la noi, în Spitalul Județean Suceava. Am învățat algoritmul de diagnosticare al acestor pacienți și să ne gândim mai mult la această afectiune rară, dar care, în județul nostru, s-a dovedit că nu este chiar atât de rară. Încet, s-au cunoscut și roadele. Am început și la Suceava să diagnosticăm cazuri noi, provenite din familii noi, care nu au bănuit că au o boală genetică. Pacienți care au mers 2-3 ani de zile în diverse servicii medicale locale sau universitare, unde nimeni nu făcuse conexiunea între diversele simptome care păreau a ține de mai multe specialități, în final, au fost confirmați prin testul genetic ca având această boală rară.”

 

Centru de Tratament la Suceava

În august 2019, a fost inaugurat în Spitalul Județean de Urgență “Sf. Ioan cel Nou”, Suceava, un Centru de Tratament pentru amiloidoza familială cu transtiretină, iar medicii au început să administreze medicația din programul național curativ pentru Boli Rare la un număr de 6 pacienți, cu reședința în judetul Suceava. ”Până atunci, acești pacienți erau nevoiți să meargă lunar la București pentru tratament, astfel încât aducerea tratamentului mai aproape de casă a fost un mare câștig pentru  cei aflați în suferință.  După un an și jumătate, avem în tratament la noi în spital 14 pacienți, trei dintre aceștia fiind din județele limitrofe. De asemenea, ne-am diversificat și opțiunile terapeutice, prin accesarea și a altor tratamente inovatoare, provenite la început din donații, dar care vor fi finanțate de la începutul anului 2021, tot prin Programul Național derulat prin CAS. Important este că există interes și preocupare în acest sens, pentru a ajuta această categorie de bolnavi, precum și pe rudele acestora. Desigur, avem în evidență și mai mulți pacienți asimptomatici, purtători ai defectului genetic și care vor primi medicație, la momentul potrivit, adică la primele simptome de boală. Am speranța că, în următorii ani, vom mai descoperi și alte cazuri care nu și-au găsit, până în prezent, rezolvarea, diagnosticul corect și tratamentul adecvat, inițiat precoce, fiind de mare importanță în îmbunătățirea calității vieții și a creșterii speranței de viață la acești pacienți”, a mai comentat medicul.

 

Primul medicament, din 2011 pe piață

Chestionată în legătură cu formele de tratament care și-au dovedit eficacitatea în cazul acestei afecțiuni, Dr. Daniela Neagu a spus că, înaintea apariției unor produse farmacologice care să fie eficiente în modificarea evoluției acestei afecțiuni, se practica doar transplantul hepatic sau dublul transplant ficat-cord: ”Transtiretina este sintetizată de ficat în procent de 95%, deci îndepărtarea ficatului, care produce proteina defectă părea o soluție potrivită. Totuși, restul de 5% se sintetizează în continuare în plexurile coroide și epiteliul pigmentar din retină, iar boala își urmează cursul. De asemenea, cordul pacientului, deteriorat în stadiile avansate de boală, poate fi înlocuit prin transplant, dar depunerea de amiloid poate continua, dacă nu se pot lua măsuri în vederea stopării distrugerii transtiretinei defecte. De-abia în 2011, a apărut în lume primul medicament care și-a dovedit eficiența în încetinirea progresiei bolii. Tafamidis este un potent și selectiv stabilizator al proteinei de transtiretină, care încetinește distrugerea tetramerilor din structura sa și, implicit, încetinește geneza amiloidului. Prin administrarea acestui medicament, se așteaptă o întârziere a progresiei bolii, prezervarea calității vieții și îmbunătățirea statusului nutrițional. El a demonstrat, în timp, și un bun profil de siguranță, pe termen lung. Acesta era singurul medicament înregistrat în România din 2016, medicament pe care-l utilizăm și noi, prin Programul Național Curativ de Boli Rare, derulat prin CNAS. Are indicație pentru pacienții aflați în stadiul 1 al polineuropatiei.”

 

Nou medicament, din 2021

Începând din 2021, o nouă generație de medicamente pentru amiloidoza TTR, care vizează inhibarea sintezei hepatice a transtiretinei, prin interferarea ARN-ului mesager, a fost înregistrată de Agenția Națională a Medicamentului în România. Este vorba de patisiran, medicament cu administrare perfuzabilă, în cure la interval de 3 saptămâni. ”Noi avem deja 3 pacienți cu acest medicament, provenit inițial din donații și care va fi continuat prin Programul Național. Acest medicament are indicație pentru stadiul 1 și 2 al polineuropatiei. Dezavantajele constau în administrarea parenterală iv a produsului și în frecvența administrării la 3 săptămâni și care, în general, necesită spitalizare. Cercetări mai recente au dezvoltat produse tot pe bază de ARN mesager, dar cu administrare subcutanată și la intervale de 3 luni sau chiar 6 luni (în prezent, în studii de faza 3)”, a explicat specialistul neurolog.

 

Pacienți nedreptățiți de soartă

Cu toate că aceste medicamente “orfane”, care sunt necesare unui număr redus de pacienți, au prețuri foarte mari, ele sunt accesibile tuturor pacienților cu diagnostic cert de polineuropatie amiloidă familială cu transtiretină, prin programele naționale curative. Până în prezent, medicul neurolog a spus că nu a semnalat  discontinuități în finanțarea acestui program.

”În schimb, pe plan social, acești pacienți nedreptățiți de soartă se confruntă cu probleme majore, atunci când boala devine invalidantă. Mulți nu au norocul să aibă o susținere bună în familie sau aparținătorii sunt depășiți organizatoric și financiar. Mă refer la cei ajunși în fotoliu rulant și care locuiesc la blocuri fără lift sau care necesită să fie deplasați în centrele universitare, pentru controalele obligatorii și nu au mijloace financiare pentru a o face. De asemenea, constat că accesul la serviciile de recuperare, nu numai pentru acești pacienți, ci și pentru cei cu accidente vasculare cerebrale și care sunt mult mai mulți, este dificil și cu timpi mari de așteptare”, a concluzionat medicul sucevean.