Cercetătorii de la National Institutes of Health au descoperit o nouă tulburare genetică caracterizată prin întârzieri în dezvoltare și malformații ale creierului, inimii și trăsăturilor faciale. Denumit sindromul defectelor embrionare induse de deficiența de legătură-specifică-deubiquitylation, este cauzat de o versiune mutantă a genei OTUD5, care se suprapune cu etapele moleculare cheie în dezvoltarea embrionilor.

Descoperirile indică faptul că noua cale identificată poate fi esențială pentru dezvoltarea umană și poate sta la baza altor tulburări care sunt prezente la naștere. Informațiile vor ajuta oamenii de știință să înțeleagă mai bine astfel de boli, atât frecvente, cât și rar, și să îmbunătățească îngrijirea pacientului. Rezultatele au fost raportate pe 20 ianuarie 2021 în Science Advances.

Proiectul a început atunci când David B. Beck, MD, Ph.D., cercetător în laboratorul lui Dan Kastner MD, Ph.D., la Institutul Național de Cercetare a Genomului Uman (NHGRI), a fost rugat să consulte un copil de sex masculin care se născuse cu malformații congenitale severe care includeau anomalii ale creierului, scheletului craniofacial, inimii și tractului urinar.

O examinare aprofundată a genomilor fraților și a membrilor familiei, combinată cu analize bioinformatice genetice, a relevat o mutație a genei OTUD5 ca fiind cauza probabilă a afecțiunii. Prin informarea către alți cercetători care lucrează la probleme similare, Beck a găsit șapte băieți cu vârste cuprinse între 1 și 14 ani, care împărtășeau simptome similare cu ale primului pacient și aveau mutații variabile în gena OTUD5.

Gena conține instrucțiuni pentru fabricarea enzimei OTUD5, care este implicată în ubicuitate, un proces care modifică molecular o proteină pentru a-și schimba funcția. Ubiquitinarea joacă un rol în guvernarea destinului celular, în care celulele stem sunt instruite să devină tipuri specifice de celule în etapele incipiente ale dezvoltării embrionilor.

„Pe baza dovezilor genetice, am fost destul de sigur că mutațiile OTUD5 au cauzat boala, dar nu am înțeles cum această enzimă, când a fost mutată, a dus la simptomele observate la pacienții noștri. Din acest motiv, am căutat să lucrăm cu grupul Dr. Werner, care este specializat în utilizarea biochimiei pentru a înțelege funcțiile enzimelor precum OTUD5.” a spus David Beck.

Pentru început, echipa a examinat celulele prelevate din probe de pacienți, care au fost procesate la Centrul Clinic de la National Institutes of Health. În mod normal, OTUD5 modifică sau elimină etichetele moleculare de pe anumite proteine (substraturi) pentru a regla funcția acestora. Dar la celulele de la pacienții cu mutații OTUD5, această activitate a fost afectată.

Folosind o metodă pentru a readuce celulele umane mature la starea asemănătoare celulelor stem ale celulelor embrionilor, oamenii de știință au descoperit că mutațiile OTUD5 au fost legate de anomalii în dezvoltarea celulelor crestei neuronale, care dau naștere țesuturilor scheletului craniofacial și al precursorilor neuronali, celule care în cele din urmă dau naștere creierului și măduvei spinării.

În alte experimente, cercetătorii au descoperit că enzima OTUD5 acționează pe o mână de substraturi proteice numite remodelatoare de cromatină. Această clasă de proteine modifică fizic firele strâns de ADN din nucleul celulei pentru a face anumite gene mai accesibile pentru a fi activate sau exprimate.

În lucrările viitoare, echipa lui dr. Werner intenționează să investigheze mai mult rolul pe care îl joacă OTUD5 și enzime similare în dezvoltare. Cercetătorii speră că studiul poate servi drept cadru de ghidare pentru a dezlega cauzele altor boli nediagnosticate, ajutând în cele din urmă medicii să evalueze și să îngrijească mai bine pacienții.

 

Materialul este preluat de pe www.news-medical.net.